LA20.096_Tổng hợp hydroxyalkyl-β-cyclodextrin ứng dụng làm tá dược tăng độ tan trong bào chế thuốc
v
Trong nghiên cứu phát triển thuốc, khó khăn lớn nhất là khả năng hòa tan kém của dƣợc chất, gần một phần ba số dƣợc chất trong nghiên cứu phát triển gần đây không đạt về độ tan và một nửa thất bại trong thử nghiệm dƣợc động học [103]. Các thuốc kém tan thƣờng hấp thu chậm, thất thƣờng, sinh khả dụng không đủ và độc tính cao do tồn tại lâu trên niêm mạc. Theo hệ thống phân loại sinh dƣợc học, các thuốc kém tan trong nƣớc thuộc về nhóm II và nhóm IV, trong quá trình hấp thu thuốc từ đƣờng uống, tốc độ hòa tan là yếu tố kiểm soát tốc độ và mức độ hấp thu của thuốc kém tan [8], [104]. Một số thuốc kém tan điển hình nhƣ: rutin, itraconazol, meloxicam. Để đảm bảo hiệu quả tối đa trong điều trị và giảm độc tính của thuốc, cần thiết phải nâng cao độ tan của các dƣợc chất. Các kỹ thuật đã đƣợc sử dụng nhằm cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan của thuốc kém tan trong nƣớc bao gồm phân tán rắn, siêu vi tinh thể, đồng tinh thể, đồng bay hơi, đồng kết tủa, kết hợp polyme, hấp phụ bề mặt, tạo phức v.v [102], [104]. Trong những kỹ thuật này, tạo phức với cyclodextrin đạt hiệu quả cao trong việc cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan. Trong nhóm cyclodextrin, beta cyclodextrin (βCD) đƣợc nghiên cứu rộng rãi để tạo phức làm tăng độ tan của dƣợc chất [63]. Tuy nhiên độ tan của βCD thấp và có độc tính trên thận nên khả năng ứng dụng của βCD bị giới hạn
[17], [84].
Các dẫn xuất hydroxyalkyl của βCD có độ tan trong nƣớc cao và độc tính trên thận thấp [57], ]65]. Tính chất tạo phức với dƣợc chất của các dẫn xuất này về cơ bản vẫn không thay đổi nên khả năng làm tăng độ tan, tốc độ hòa tan của thuốc trong phức cao hơn nhiều so với phức thuốc-βCD [29]. Trên thế giới, các dẫn xuất hydroxyalkyl của βCD đã đƣợc ứng dụng rộng rãi trong nghiên cứu phát triển thuốc. Hiện nay các nghiên cứu phát triển thuốc tập trung chủ yếu vào 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPβCD) và một số nghiên cứu bắt đầu với 2-hydroxybutyl-β-cyclodextrin (HBβCD) để cải thiện độ tan của dƣợc chất [90], [91]. Tuy nhiên các nguyên liệu này trong nƣớc vẫn chƣa tổng hợp đƣợc và cũng không có sẵn trên thị trƣờng.
Từ các lý do trên, đề tài “Tổng hợp hydroxyalkyl-β-cyclodextrin ứng dụng làm tá dƣợc tăng độ tan trong bào chế thuốc” đƣợc thực hiện gồm 2 mục tiêu cụ thể sau:
1. Tổng hợp 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin và 2-hydroxybutyl-β-cyclodextrin:
1.1. Xây dựng qui trình tổng hợp HPβCD và HBβCD.
1.2. Nâng sản phẩm của phản ứng tổng hợp lên cỡ lô kg.
1.3. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở của sản phẩm tổng hợp đạt yêu cầu làm tá dƣợc.
2. Ứng dụng 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin và 2-hydroxybutyl-β-cyclodextrin tổng hợp vào tạo phức với một số dƣợc chất kém tan:
2.1. Điều chế phức rutin-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (R-HPβCD), phức rutin- hydroxybutyl-β-cyclodextrin (R-HBβCD)
2.2. So sánh độ hòa tan, độ tan của phức R-HBβCD và phức R-HPβCD.
2.3. Điều chế phức itraconazol-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (ITZ-HPβCD), phức itraconazol-hydroxybutyl-β-cyclodextrin (ITZ-HBβCD)
2.4. So sánh độ hòa tan, độ tan của phức ITZ-HBβCD và phức ITZ-HPβCD.
2.5. Điều chế phức meloxicam-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (ME-HPβCD)
